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====== Rekonvaleszenz-Plasmatherapie ======

===== Einführung =====

Die Rekonvaleszenz-Plasmatherapie, oft auch als passive Antikörpertherapie bezeichnet, stellt einen therapeutischen Eingriff dar, bei dem Blutplasma von Personen, die sich von einer bestimmten Infektionskrankheit erholt haben, zur Behandlung gleichzeitig erkrankter Patienten eingesetzt wird. Das Hauptziel dieser Therapie besteht darin, dem Empfänger durch vorgeformte Antikörper gegen den verursachenden Erreger eine sofortige passive Immunität zu verleihen und so möglicherweise den Verlauf der bestehenden Krankheit zu verbessern.

===== Historischer Hintergrund =====

Die Entstehung der Rekonvaleszenz-Plasmatherapie lässt sich bis in die zweite Hälfte des 19. Jahrhunderts zurückverfolgen und fand ihre erste Anwendung während der verheerenden Auswirkungen der spanischen Grippepandemie im Jahr 1918. Seit ihrer Einführung wurde diese Therapiemethode bei einer Reihe von Ausbrüchen von Infektionskrankheiten eingesetzt , einschließlich der H1N1-Influenzapandemie im Jahr 2009, der Geißel des Ebola-Virus in Westafrika im Jahr 2014 und zuletzt inmitten der globalen COVID-19-Pandemie.

===== Wirkmechanismus =====

Rekonvaleszentenplasma wird von Personen entnommen, die von der anvisierten Infektionskrankheit genesen sind. Diese Plasmakomponente ist mit Antikörpern angereichert, speziellen Proteinen, die das Immunsystem als Reaktion auf das Vorhandensein eines bestimmten Krankheitserregers auslöst. Wenn diese Antikörper einem Patienten mit einer aktiven Infektion verabreicht werden, fungieren sie als wachsame Wächter, bewirken die Neutralisierung des Krankheitserregers, behindern seine Replikationskapazität und unterstützen die Immunabwehr des Wirts.

===== Erhebung und Verarbeitung =====

Die Gewinnung von Rekonvaleszenzplasma erfordert ein methodisches Vorgehen. Rekonvaleszente Personen werden strengen Screening-Kriterien unterzogen, um die Eignung sicherzustellen. Dazu gehören die erforderlichen Antikörpertiter und das Fehlen gleichzeitiger Infektionserreger. Anschließend wird Plasma durch den Prozess der Plasmapherese gewonnen, wobei Blut entnommen, das Plasma von zellulären Bestandteilen getrennt wird und diese anschließend an den Spender zurückgegeben werden.

===== Hinweise =====

Die Rekonvaleszenz-Plasmatherapie findet ihre Hauptanwendung im Kampf gegen Virusinfektionen und wird typischerweise eingesetzt, wenn alternative Therapiemodalitäten eingeschränkt oder nicht verfügbar sind. Es hat bemerkenswerte Erfolge im Zusammenhang mit Grippe, Ebola und vor allem inmitten der schrecklichen COVID-19-Pandemie erzielt.

===== Wirksamkeit und Einwände =====

Die Wirksamkeit der Rekonvaleszenz-Plasmatherapie bleibt Gegenstand anhaltender wissenschaftlicher Untersuchungen und Diskussionen. Seine Wirksamkeit hängt von zahlreichen Faktoren ab, darunter dem spezifischen Infektionserreger, der Zeitdauer der Verabreichung und der Qualität des gewonnenen Plasmas.

===== COVID-19 und hyperimmune Rekonvaleszenz-Plasmatherapie =====

Im Jahr 2019 führte ein neuer Typ von Coronavirus, bekannt als schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), zum Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die sich nach ihrer ersten Identifizierung in Wuhan, China, rasch weltweit verbreitete . In den ersten Monaten des Jahres 2020 wurde sowohl in China als auch in Italien in Einzelfällen und kleineren Fällen mit der Anwendung von Rekonvaleszenzplasma begonnen. [(RefNumber1>>
Authors: Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al.
Title: Auswirkung der Rekonvaleszenz-Plasmatherapie auf die Zeit bis zur klinischen Besserung bei Patienten mit schwerem und lebensbedrohlichem COVID-19: Eine randomisierte klinische Studie
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044
published: August 2020
journal: JAMA. 324 (5): 460–470.
)]
[(RefNumber2>>
Authors: Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al.
Title: Behandlung von 5 kritisch kranken Patienten mit COVID-19 mit Rekonvaleszenzplasma
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783
published: April 2020
journal: JAMA. 323 (16): 1582–1589.
)]
[(RefNumber3>>
Authors: Perotti C, Baldanti F, Bruno R, Del Fante C, Seminari E, Casari S, et al.
Title: Mortalitätsreduktion bei 46 Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung, die mit Hyperimmunplasma behandelt wurden. Eine einarmige multizentrische Proof-of-Concept-Studie
url: https://doi.org/10.3324/haematol.2020.261784
published: Dezember 2020
journal: Haematologica. 105 (12): 2834–2840.
)]
Die breitere Umsetzung der Rekonvaleszenzplasmatherapie in den Vereinigten Staaten wurde durch ein von der Mayo Clinic geleitetes Expanded Access-Programm für Rekonvaleszenzplasma erleichtert, [(RefNumber4>>
Authors: Senefeld JW, Johnson PW, Kunze KL, Bloch EM, van Helmond N, Golafshar MA, et al.
Title: Zugang zu und Sicherheit von COVID-19-Rekonvaleszenzplasma im Expanded Access Program der Vereinigten Staaten: Eine nationale Registerstudie
url: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003872
published: Dezember 2021
journal: PLOS Medicine. 18 (12): e1003872.
)]
gefolgt von einer Notfallgenehmigung, die von der US-amerikanischen Food & Drug Administration erteilt wurde. [(RefNumber5>>
Title: FDA erteilt Notfallzulassung für Rekonvaleszentenplasma als potenziell vielversprechende COVID-19-Behandlung
published: 23. August 2020
Herausgeber: Food and Drug Administration.
url: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
)]
Daten aus dem Expanded Access Program zeigten, dass Patienten, die keine mechanische Beatmung benötigten und Rekonvaleszenzplasma mit hohem Titer erhielten, niedrigere Sterblichkeitsraten aufwiesen als Patienten, denen Rekonvaleszenzplasma mit niedrigem Titer verabreicht wurde (14,2 % gegenüber 22,2 %). [(RefNumber15>>
Authors: Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, Klassen SA, Mills JR, Johnson PW, et al.
Title: Rekonvaleszenten-Plasma-Antikörperspiegel und das Risiko eines Todes durch Covid-19
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031893
published: März 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (11): 1015–1027.
)]

In der Anfangsphase der Pandemie kamen mehrere randomisierte kontrollierte Studien zu dem Schluss, dass die Rekonvaleszenz-Plasmatherapie bei COVID-19 nicht wirksam war. Bemerkenswerterweise konzentrierten sich die meisten dieser Studien auf Patienten, die bereits seropositiv waren oder sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit befanden, und/oder verwendeten Plasmaeinheiten mit unzureichenden Antikörperspiegeln. [(RefNumber6>>
Authors: Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, et al.
Title: Eine randomisierte Studie mit Rekonvaleszenzplasma bei schwerer Covid-19-Pneumonie
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304
published: Februar 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 619–629.
)]
[(RefNumber7>>
Authors: Abani O, Abbas A, Abbas F, Abbas M, Abbasi S, Abbass H, et al. (RECOVERY-Kollaborationsgruppe)
Title: Rekonvaleszentenplasma bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden (RECOVERY): eine randomisierte, kontrollierte, offene Plattformstudie
url: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7
published: Mai 2021
journal: Lancet. 397 (10289): 2049–2059.
)]
[(RefNumber8>>
Authors: Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P
Title: Rekonvaleszentenplasma bei der Behandlung von mittelschwerem Covid-19 bei Erwachsenen in Indien: offene multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie (PLACID-Studie)
url: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939
published: Oktober 2020
journal: BMJ. 371: m3939.
)]
[(RefNumber9>>
Authors: Bégin P, Callum J, Heddle NM, Cook R, Zeller MP, Tinmouth A, et al.
Title: Rekonvaleszentenplasma für Erwachsene mit akuter COVID-19-Atemwegserkrankung (CONCOR-1): Studienprotokoll für eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene Studie
url: https://doi.org/10.1186/s13063-021-05235-3
published: Mai 2021
journal: Prüfungen. 22 (1): 323.
)]
[(RefNumber10>>
Authors: Estcourt LJ, Turgeon AF, McQuilten ZK, McVerry BJ, Al-Beidh F, Annane D, et al.
Title: Wirkung von Rekonvaleszenzplasma auf Tage ohne Organunterstützung bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19: Eine randomisierte klinische Studie
url: https://doi.org/10.1001/jama.2021.18178
published: November 2021
journal: JAMA. 326 (17): 1690–1702.
)]
[(RefNumber11>>
Authors: Focosi D, Franchini M, Pirofski LA, Burnouf T, Paneth N, Joyner MJ, Casadevall A
Title: COVID-19-Rekonvaleszenzplasma und klinische Studien: Widersprüchliche Ergebnisse verstehen
url: https://doi.org/10.1128/cmr.00200-21
published: März 2022
journal: Clinical Microbiology Reviews. 35 (3): e0020021.
)]
Im Gegensatz dazu zeigten randomisierte kontrollierte Studien, die ihr Augenmerk auf die frühzeitige Verabreichung von Rekonvaleszenzplasma mit hohem Titer nach der Diagnose richteten, eine erhebliche Reduzierung der Krankenhauseinweisungen, die zwischen etwa 50 und 80 % lag. [(RefNumber16>>
Authors: Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al.
Title: Frühe Hochtiter-Plasmatherapie zur Vorbeugung schwerer Covid-19-Erkrankungen bei älteren Erwachsenen
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033700
published: Februar 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 610–618.
)]
[(RefNumber12>>
Authors: Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al.
Title: Frühzeitige ambulante Behandlung von Covid-19 mit Rekonvaleszenzplasma
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119657
published: Mai 2022
journal: The New England Journal of Medicine. 386 (18): 1700–1711.
)]
Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der Wirksamkeit, die mit monoklonalen Antikörpern und niedermolekularen antiviralen Wirkstoffen erzielt wird. [(RefNumber13>>
Authors: Sullivan DJ, Focosi D, Hanley D, Franchini M, Ou J, Casadevall A, Paneth N
Title: Wirksame antivirale Therapien zur Reduzierung von COVID-19-Krankenhausaufenthalten: ein systematischer Vergleich randomisierter kontrollierter Studien
url: https://doi.org/10.1101/2022.05.24.22275478
published: Mai 2022
journal: medRxiv.
)]

Eine epidemiologische Analyse, die die Verwendung von Rekonvaleszenzplasma und die daraus resultierenden Sterblichkeitsraten in den Vereinigten Staaten untersuchte, ergab eine robuste inverse Korrelation und lieferte überzeugende Beweise für seine Wirksamkeit auf bevölkerungsweiter Ebene. Basierend auf diesen Daten wurde geschätzt, dass der Einsatz von Rekonvaleszenzplasma in den Vereinigten Staaten möglicherweise etwa 100.000 Todesfälle verhindern könnte. [(RefNumber14>>
Authors: Casadevall A, Dragotakes Q, Johnson PW, Senefeld JW, Klassen SA, Wright RS, et al.
Title: Der Einsatz von Rekonvaleszenzplasma in den USA war umgekehrt korreliert mit der COVID-19-Mortalität
url: https://doi.org/10.7554/eLife.69866
published: Juni 2021
journal: eLife. 10: e69866.
)]


===== Riferimenti =====

~~REFNOTES~~

====== Convalescent Plasma Therapy ======

===== Introduction =====

Convalescent plasma therapy, often referred to as passive antibody therapy, constitutes a therapeutic intervention wherein blood plasma derived from individuals convalescing from a specific infectious ailment is employed to treat contemporaneously afflicted patients. The principal objective of this therapy lies in conferring immediate passive immunity to the recipient by means of preformed antibodies against the causative pathogen, thereby potentially ameliorating the course of the ongoing malady. 

===== Historical Background =====

The genesis of convalescent plasma therapy can be traced to the latter part of the 19th century, finding its inaugural application during the ravages of the Spanish flu pandemic in 1918. Since its inception, this therapeutic modality has been invoked in a spectrum of infectious disease outbreaks, encompassing the H1N1 influenza pandemic of 2009, the Ebola virus scourge in West Africa in 2014, and most recently, amidst the global COVID-19 pandemic.

===== Mechanism of Action =====

Convalescent plasma is culled from individuals convalescent from the targeted infectious malady. This plasma component is enriched with antibodies, specialized proteins elicited by the immune system in response to the presence of a particular pathogenic entity. When introduced into a patient harboring an active infection, these antibodies function as vigilant sentinels, effecting the neutralization of the pathogen, impeding its replicative capacity, and buttressing the host's immune riposte.

===== Collection and Processing =====

The acquisition of convalescent plasma entails a methodical procedure. Convalescent individuals are subjected to stringent screening criteria to ensure eligibility, encompassing requisite antibody titers and the absence of concurrent infectious agents. Subsequently, plasma is garnered through the process of plasmapheresis, wherein blood is drawn, plasma is segregated from cellular constituents, and the latter are subsequently returned to the donor.

===== Indications =====

Convalescent plasma therapy finds its principal application in the combat against viral infections, typically resorted to when alternative therapeutic modalities are constrained or unavailable. It has garnered notable successes in the context of influenza, Ebola, and most prominently, amidst the formidable COVID-19 pandemic.

===== Efficacy and Contentions =====

The efficacy of convalescent plasma therapy remains a subject of sustained scientific inquiry and discourse. Its potency is contingent upon multifarious factors, including the specific infectious agent, the temporality of administration, and the quality of the procured plasma.

===== COVID-19 and Hyperimmune Convalescent Plasma Therapy =====

In 2019, a new type of coronavirus, known as severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), led to the outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19), rapidly spreading worldwide after its initial identification in Wuhan, China. In the early months of 2020, the application of convalescent plasma began in specific cases and small-scale instances in both China and Italy. [(RefNumber1>>
authors: Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al.
title: Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044
published: August 2020
journal: JAMA. 324 (5): 460–470.
)]
[(RefNumber2>>
authors: Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al.
title: Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783
published: April 2020
journal: JAMA. 323 (16): 1582–1589.
)]
[(RefNumber3>>
authors: Perotti C, Baldanti F, Bruno R, Del Fante C, Seminari E, Casari S, et al.
title: Mortality reduction in 46 severe Covid-19 patients treated with hyperimmune plasma. A proof of concept single arm multicenter trial
url: https://doi.org/10.3324/haematol.2020.261784
published: December 2020
journal: Haematologica. 105 (12): 2834–2840.
)]
The broader implementation of convalescent plasma therapy in the United States was facilitated through a Mayo Clinic-led Expanded Access Program for convalescent plasma, [(RefNumber4>>
authors: Senefeld JW, Johnson PW, Kunze KL, Bloch EM, van Helmond N, Golafshar MA, et al.
title: Access to and safety of COVID-19 convalescent plasma in the United States Expanded Access Program: A national registry study
url: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003872
published: December 2021
journal: PLOS Medicine. 18 (12): e1003872.
)]
followed by an Emergency Use Authorization granted by the United States Food & Drug Administration. [(RefNumber5>>
title: FDA Issues Emergency Use Authorization for Convalescent Plasma as Potential Promising COVID–19 Treatment
published: August 23, 2020
publisher: Food and Drug Administration.
url: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
)]
Data derived from the Expanded Access Program indicated that patients not requiring mechanical ventilation who received high-titer convalescent plasma exhibited lower mortality rates compared to those administered low-titer convalescent plasma (14.2% vs. 22.2%). [(RefNumber15>>
authors: Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, Klassen SA, Mills JR, Johnson PW, et al.
title: Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031893
published: March 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (11): 1015–1027.
)]

During the initial stages of the pandemic, several randomized controlled trials concluded that convalescent plasma therapy was not effective for COVID-19. Notably, most of these trials focused on patients who were already seropositive or in the advanced stages of the disease and/or used plasma units with inadequate antibody levels. [(RefNumber6>>
authors: Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, et al.
title: A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304
published: February 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 619–629.
)]
[(RefNumber7>>
authors: Abani O, Abbas A, Abbas F, Abbas M, Abbasi S, Abbass H, et al. (RECOVERY Collaborative Group)
title: Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial
url: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7
published: May 2021
journal: Lancet. 397 (10289): 2049–2059.
)]
[(RefNumber8>>
authors: Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P
title: Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial)
url: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939
published: October 2020
journal: BMJ. 371: m3939.
)]
[(RefNumber9>>
authors: Bégin P, Callum J, Heddle NM, Cook R, Zeller MP, Tinmouth A, et al.
title: Convalescent plasma for adults with acute COVID-19 respiratory illness (CONCOR-1): study protocol for an international, multicentre, randomized, open-label trial
url: https://doi.org/10.1186/s13063-021-05235-3
published: May 2021
journal: Trials. 22 (1): 323.
)]
[(RefNumber10>>
authors: Estcourt LJ, Turgeon AF, McQuilten ZK, McVerry BJ, Al-Beidh F, Annane D, et al.
title: Effect of Convalescent Plasma on Organ Support-Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial
url: https://doi.org/10.1001/jama.2021.18178
published: November 2021
journal: JAMA. 326 (17): 1690–1702.
)] 
[(RefNumber11>>
authors: Focosi D, Franchini M, Pirofski LA, Burnouf T, Paneth N, Joyner MJ, Casadevall A
title: COVID-19 Convalescent Plasma and Clinical Trials: Understanding Conflicting Outcomes
url: https://doi.org/10.1128/cmr.00200-21
published: March 2022
journal: Clinical Microbiology Reviews. 35 (3): e0020021.
)]
Conversely, randomized controlled trials that directed their attention towards the early administration of high-titer convalescent plasma following diagnosis demonstrated a substantial reduction in hospital admissions, ranging from approximately 50-80%. [(RefNumber16>>
authors: Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al.
title: Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033700
published: February 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 610–618.
)]
[(RefNumber12>>
authors: Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al.
title: Early Outpatient Treatment for Covid-19 with Convalescent Plasma
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119657
published: May 2022
journal: The New England Journal of Medicine. 386 (18): 1700–1711.
)]
This outcome aligns with the effectiveness achieved with monoclonal antibodies and small-molecule antiviral agents. [(RefNumber13>>
authors: Sullivan DJ, Focosi D, Hanley D, Franchini M, Ou J, Casadevall A, Paneth N
title: Effective antiviral regimens to reduce COVID-19 hospitalizations: a systematic comparison of randomized controlled trials
url: https://doi.org/10.1101/2022.05.24.22275478
published: May 2022
journal: medRxiv.
)]

An epidemiological analysis examining the utilization of convalescent plasma and subsequent mortality rates in the United States revealed a robust inverse correlation, presenting compelling evidence of its effectiveness at a population-wide level. Based on this data, it was estimated that the deployment of convalescent plasma potentially averted roughly 100,000 fatalities in the United States. [(RefNumber14>>
authors: Casadevall A, Dragotakes Q, Johnson PW, Senefeld JW, Klassen SA, Wright RS, et al.
title: Convalescent plasma use in the USA was inversely correlated with COVID-19 mortality
url: https://doi.org/10.7554/eLife.69866
published: June 2021
journal: eLife. 10: e69866.
)]


===== Riferimenti =====

~~REFNOTES~~