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====== Terapia con il plasma convalescente ======

===== Introduzione =====

La terapia con plasma convalescente, spesso definita terapia con anticorpi passivi, costituisce un intervento terapeutico in cui il plasma sanguigno derivato da individui in convalescenza da una specifica malattia infettiva viene impiegato per trattare pazienti contemporaneamente affetti. L'obiettivo principale di questa terapia consiste nel conferire un'immediata immunità passiva al ricevente mediante anticorpi preformati contro l'agente patogeno causale, migliorando così potenzialmente il decorso della malattia in corso.

===== Cenni storici =====

La genesi della terapia con plasma convalescente può essere fatta risalire all’ultima parte del XIX secolo, trovando la sua applicazione inaugurale durante le devastazioni della pandemia di influenza spagnola nel 1918. Fin dal suo inizio, questa modalità terapeutica è stata utilizzata in una vasta gamma di epidemie di malattie infettive. , che comprende la pandemia di influenza H1N1 del 2009, il flagello del virus Ebola nell’Africa occidentale nel 2014 e, più recentemente, nel mezzo della pandemia globale di COVID-19.

===== Meccanismo d'azione =====

Il plasma convalescente viene raccolto da individui convalescenti dalla malattia infettiva presa di mira. Questa componente del plasma è arricchita di anticorpi, proteine specializzate stimolate dal sistema immunitario in risposta alla presenza di una particolare entità patogena. Quando introdotti in un paziente che ospita un'infezione attiva, questi anticorpi funzionano come sentinelle vigili, effettuando la neutralizzazione dell'agente patogeno, impedendone la capacità replicativa e rafforzando la risposta immunitaria dell'ospite.

===== Raccolta ed elaborazione =====

L'acquisizione del plasma convalescente comporta una procedura metodica. Gli individui convalescenti sono soggetti a rigorosi criteri di screening per garantire l'idoneità, che comprendono i titoli anticorpali richiesti e l'assenza di agenti infettivi concomitanti. Successivamente, il plasma viene raccolto attraverso il processo di plasmaferesi, in cui viene prelevato il sangue, il plasma viene separato dai costituenti cellulari e questi ultimi vengono successivamente restituiti al donatore.

===== Indicazioni =====

La terapia con plasma convalescente trova la sua principale applicazione nella lotta alle infezioni virali, a cui si ricorre tipicamente quando modalità terapeutiche alternative sono limitate o non disponibili. Ha ottenuto notevoli successi nel contesto dell’influenza, dell’Ebola e, soprattutto, nel mezzo della formidabile pandemia di COVID-19.

===== Efficacia e controversie =====

L’efficacia della terapia con plasma convalescente rimane oggetto di ricerche e dibattiti scientifici sostenuti. La sua potenza dipende da molteplici fattori, tra cui l’agente infettivo specifico, la temporalità della somministrazione e la qualità del plasma procurato.

===== Terapia COVID-19 e plasma convalescente iperimmune =====

Nel 2019, un nuovo tipo di coronavirus, noto come sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha portato allo scoppio della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), diffondendosi rapidamente in tutto il mondo dopo la sua identificazione iniziale a Wuhan, in Cina. . Nei primi mesi del 2020 è iniziata l’applicazione del plasma convalescente in casi specifici e su piccola scala sia in Cina che in Italia. [(NumeroRif1>>
authors: Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al.
title: Effetto della terapia con plasma convalescente sul tempo necessario al miglioramento clinico in pazienti con COVID-19 grave e pericoloso per la vita: uno studio clinico randomizzato
URL: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044
published: agosto 2020
journal: JAMA. 324 (5): 460–470.
)]
[(NumeroRif2>>
authors: Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al.
title: Trattamento di 5 pazienti critici con COVID-19 con plasma convalescente
URL: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783
published: aprile 2020
journal: JAMA. 323 (16): 1582–1589.
)]
Si veda il grande lavoro che fu fatto da [[Giuseppe De Donno]] e dai suoi colleghi in Italia negli ospedali di Mantova e Pavia. [(NumeroRif3>>
authors: Perotti C, Baldanti F, Bruno R, Del Fante C, Seminari E, Casari S, et al.
title: Riduzione della mortalità in 46 pazienti gravi con Covid-19 trattati con plasma iperimmune. Uno studio multicentrico a braccio singolo con prova di concetto
URL: https://doi.org/10.3324/haematol.2020.261784
published: dicembre 2020
journal: Haematologica. 105 (12): 2834–2840.
)]
La più ampia implementazione della terapia con plasma convalescente negli Stati Uniti è stata facilitata attraverso un programma di accesso ampliato condotto dalla Mayo Clinic per il plasma convalescente, [(RefNumber4>>
authors: Senefeld JW, Johnson PW, Kunze KL, Bloch EM, van Helmond N, Golafshar MA, et al.
title: Accesso e sicurezza del plasma convalescente COVID-19 nel programma di accesso esteso degli Stati Uniti: uno studio sul registro nazionale
URL: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003872
published: dicembre 2021
journal: PLOS Medicine. 18(12): e1003872.
)]
seguito da un'autorizzazione all'uso di emergenza concessa dalla Food & Drug Administration degli Stati Uniti. [(NumeroRif5>>
title: La FDA rilascia l'autorizzazione all'uso di emergenza del plasma convalescente come potenziale trattamento promettente per il COVID-19
published: 23 agosto 2020
editore: Food and Drug Administration.
URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
)]
I dati derivati dal Programma di Accesso Esteso hanno indicato che i pazienti che non necessitano di ventilazione meccanica e che hanno ricevuto plasma convalescente ad alto titolo hanno mostrato tassi di mortalità inferiori rispetto a quelli a cui è stato somministrato plasma convalescente a basso titolo (14,2% contro 22,2%). [(NumeroRif15>>
authors: Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, Klassen SA, Mills JR, Johnson PW, et al.
title: Livelli di anticorpi nel plasma convalescente e rischio di morte per Covid-19
URL: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031893
published: marzo 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (11): 1015–1027.
)]

Durante le fasi iniziali della pandemia, diversi studi randomizzati e controllati hanno concluso che la terapia con plasma convalescente non era efficace per il COVID-19. In particolare, la maggior parte di questi studi si sono concentrati su pazienti già sieropositivi o in fase avanzata della malattia e/o hanno utilizzato unità di plasma con livelli anticorpali inadeguati. [(NumeroRif6>>
authors: Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, et al.
title: Uno studio randomizzato sul plasma convalescente nella polmonite grave da Covid-19
URL: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304
published: febbraio 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 619–629.
)]
[(NumeroRif7>>
authors: Abani O, Abbas A, Abbas F, Abbas M, Abbasi S, Abbass H, et al. (Gruppo Collaborativo RECUPERO)
title: Plasma convalescente in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 (RECOVERY): uno studio randomizzato, controllato, in aperto, su piattaforma
URL: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7
published: maggio 2021
journal: Lancet. 397 (10289): 2049–2059.
)]
[(NumeroRif8>>
authors: Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P
title: Plasma convalescente nella gestione della covid-19 moderata negli adulti in India: studio multicentrico randomizzato controllato di fase II in aperto (studio PLAACID)
URL: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939
published: ottobre 2020
diario: BMJ. 371: m3939.
)]
[(NumeroRif9>>
authors: Bégin P, Callum J, Heddle NM, Cook R, Zeller MP, Tinmouth A, et al.
title: Plasma convalescente per adulti con malattia respiratoria acuta da COVID-19 (CONCOR-1): protocollo di studio per uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto
URL: https://doi.org/10.1186/s13063-021-05235-3
published: maggio 2021
diario: Prove. 22(1): 323.
)]
[(NumeroRif10>>
authors: Estcourt LJ, Turgeon AF, McQuilten ZK, McVerry BJ, Al-Beidh F, Annane D, et al.
title: Effetto del plasma convalescente sui giorni senza supporto d'organo in pazienti critici con COVID-19: uno studio clinico randomizzato
URL: https://doi.org/10.1001/jama.2021.18178
published: novembre 2021
journal: JAMA. 326 (17): 1690–1702.
)]
[(NumeroRif11>>
authors: Focosi D, Franchini M, Pirofski LA, Burnouf T, Paneth N, Joyner MJ, Casadevall A
title: Plasma convalescente COVID-19 e sperimentazioni cliniche: comprendere i risultati contrastanti
URL: https://doi.org/10.1128/cmr.00200-21
published: marzo 2022
journal: Recensioni di microbiologia clinica. 35(3): e0020021.
)]
Al contrario, studi randomizzati e controllati che hanno rivolto la loro attenzione verso la somministrazione precoce di plasma convalescente ad alto titolo dopo la diagnosi hanno dimostrato una riduzione sostanziale dei ricoveri ospedalieri, compresa tra circa il 50 e l’80%. [(NumeroRif16>>
authors: Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al.
title: Terapia precoce al plasma ad alto titolo per prevenire forme gravi di Covid-19 negli anziani
URL: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033700
published: febbraio 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 610–618.
)]
[(NumeroRif12>>
authors: Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al.
title: Trattamento ambulatoriale precoce del Covid-19 con plasma convalescente
URL: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119657
published: maggio 2022
journal: The New England Journal of Medicine. 386 (18): 1700–1711.
)]
Questo risultato è in linea con l’efficacia ottenuta con gli anticorpi monoclonali e gli agenti antivirali a piccole molecole. [(NumeroRif13>>
authors: Sullivan DJ, Focosi D, Hanley D, Franchini M, Ou J, Casadevall A, Paneth N
title: Regimi antivirali efficaci per ridurre i ricoveri per COVID-19: un confronto sistematico di studi randomizzati e controllati
URL: https://doi.org/10.1101/2022.05.24.22275478
published: maggio 2022
diario: medRxiv.
)]

Un’analisi epidemiologica che ha esaminato l’utilizzo del plasma convalescente e i conseguenti tassi di mortalità negli Stati Uniti ha rivelato una solida correlazione inversa, presentando prove convincenti della sua efficacia a livello di popolazione. Sulla base di questi dati, è stato stimato che l’impiego del plasma convalescente ha potenzialmente evitato circa 100.000 decessi negli Stati Uniti. [(NumeroRif14>>
authors: Casadevall A, Dragotakes Q, Johnson PW, Senefeld JW, Klassen SA, Wright RS, et al.
title: L'uso del plasma convalescente negli Stati Uniti era inversamente correlato alla mortalità per COVID-19
URL: https://doi.org/10.7554/eLife.69866
published: giugno 2021
journal: eLife. 10: e69866.
)]


===== Riferimenti =====

~~REFNOTE~~

====== Convalescent Plasma Therapy ======

===== Introduction =====

Convalescent plasma therapy, often referred to as passive antibody therapy, constitutes a therapeutic intervention wherein blood plasma derived from individuals convalescing from a specific infectious ailment is employed to treat contemporaneously afflicted patients. The principal objective of this therapy lies in conferring immediate passive immunity to the recipient by means of preformed antibodies against the causative pathogen, thereby potentially ameliorating the course of the ongoing malady. 

===== Historical Background =====

The genesis of convalescent plasma therapy can be traced to the latter part of the 19th century, finding its inaugural application during the ravages of the Spanish flu pandemic in 1918. Since its inception, this therapeutic modality has been invoked in a spectrum of infectious disease outbreaks, encompassing the H1N1 influenza pandemic of 2009, the Ebola virus scourge in West Africa in 2014, and most recently, amidst the global COVID-19 pandemic.

===== Mechanism of Action =====

Convalescent plasma is culled from individuals convalescent from the targeted infectious malady. This plasma component is enriched with antibodies, specialized proteins elicited by the immune system in response to the presence of a particular pathogenic entity. When introduced into a patient harboring an active infection, these antibodies function as vigilant sentinels, effecting the neutralization of the pathogen, impeding its replicative capacity, and buttressing the host's immune riposte.

===== Collection and Processing =====

The acquisition of convalescent plasma entails a methodical procedure. Convalescent individuals are subjected to stringent screening criteria to ensure eligibility, encompassing requisite antibody titers and the absence of concurrent infectious agents. Subsequently, plasma is garnered through the process of plasmapheresis, wherein blood is drawn, plasma is segregated from cellular constituents, and the latter are subsequently returned to the donor.

===== Indications =====

Convalescent plasma therapy finds its principal application in the combat against viral infections, typically resorted to when alternative therapeutic modalities are constrained or unavailable. It has garnered notable successes in the context of influenza, Ebola, and most prominently, amidst the formidable COVID-19 pandemic.

===== Efficacy and Contentions =====

The efficacy of convalescent plasma therapy remains a subject of sustained scientific inquiry and discourse. Its potency is contingent upon multifarious factors, including the specific infectious agent, the temporality of administration, and the quality of the procured plasma.

===== COVID-19 and Hyperimmune Convalescent Plasma Therapy =====

In 2019, a new type of coronavirus, known as severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), led to the outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19), rapidly spreading worldwide after its initial identification in Wuhan, China. In the early months of 2020, the application of convalescent plasma began in specific cases and small-scale instances in both China and Italy. [(RefNumber1>>
authors: Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al.
title: Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044
published: August 2020
journal: JAMA. 324 (5): 460–470.
)]
[(RefNumber2>>
authors: Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al.
title: Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma
url: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783
published: April 2020
journal: JAMA. 323 (16): 1582–1589.
)]
[(RefNumber3>>
authors: Perotti C, Baldanti F, Bruno R, Del Fante C, Seminari E, Casari S, et al.
title: Mortality reduction in 46 severe Covid-19 patients treated with hyperimmune plasma. A proof of concept single arm multicenter trial
url: https://doi.org/10.3324/haematol.2020.261784
published: December 2020
journal: Haematologica. 105 (12): 2834–2840.
)]
The broader implementation of convalescent plasma therapy in the United States was facilitated through a Mayo Clinic-led Expanded Access Program for convalescent plasma, [(RefNumber4>>
authors: Senefeld JW, Johnson PW, Kunze KL, Bloch EM, van Helmond N, Golafshar MA, et al.
title: Access to and safety of COVID-19 convalescent plasma in the United States Expanded Access Program: A national registry study
url: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003872
published: December 2021
journal: PLOS Medicine. 18 (12): e1003872.
)]
followed by an Emergency Use Authorization granted by the United States Food & Drug Administration. [(RefNumber5>>
title: FDA Issues Emergency Use Authorization for Convalescent Plasma as Potential Promising COVID–19 Treatment
published: August 23, 2020
publisher: Food and Drug Administration.
url: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
)]
Data derived from the Expanded Access Program indicated that patients not requiring mechanical ventilation who received high-titer convalescent plasma exhibited lower mortality rates compared to those administered low-titer convalescent plasma (14.2% vs. 22.2%). [(RefNumber15>>
authors: Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, Klassen SA, Mills JR, Johnson PW, et al.
title: Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031893
published: March 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (11): 1015–1027.
)]

During the initial stages of the pandemic, several randomized controlled trials concluded that convalescent plasma therapy was not effective for COVID-19. Notably, most of these trials focused on patients who were already seropositive or in the advanced stages of the disease and/or used plasma units with inadequate antibody levels. [(RefNumber6>>
authors: Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, et al.
title: A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304
published: February 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 619–629.
)]
[(RefNumber7>>
authors: Abani O, Abbas A, Abbas F, Abbas M, Abbasi S, Abbass H, et al. (RECOVERY Collaborative Group)
title: Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial
url: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7
published: May 2021
journal: Lancet. 397 (10289): 2049–2059.
)]
[(RefNumber8>>
authors: Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P
title: Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial)
url: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939
published: October 2020
journal: BMJ. 371: m3939.
)]
[(RefNumber9>>
authors: Bégin P, Callum J, Heddle NM, Cook R, Zeller MP, Tinmouth A, et al.
title: Convalescent plasma for adults with acute COVID-19 respiratory illness (CONCOR-1): study protocol for an international, multicentre, randomized, open-label trial
url: https://doi.org/10.1186/s13063-021-05235-3
published: May 2021
journal: Trials. 22 (1): 323.
)]
[(RefNumber10>>
authors: Estcourt LJ, Turgeon AF, McQuilten ZK, McVerry BJ, Al-Beidh F, Annane D, et al.
title: Effect of Convalescent Plasma on Organ Support-Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial
url: https://doi.org/10.1001/jama.2021.18178
published: November 2021
journal: JAMA. 326 (17): 1690–1702.
)] 
[(RefNumber11>>
authors: Focosi D, Franchini M, Pirofski LA, Burnouf T, Paneth N, Joyner MJ, Casadevall A
title: COVID-19 Convalescent Plasma and Clinical Trials: Understanding Conflicting Outcomes
url: https://doi.org/10.1128/cmr.00200-21
published: March 2022
journal: Clinical Microbiology Reviews. 35 (3): e0020021.
)]
Conversely, randomized controlled trials that directed their attention towards the early administration of high-titer convalescent plasma following diagnosis demonstrated a substantial reduction in hospital admissions, ranging from approximately 50-80%. [(RefNumber16>>
authors: Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al.
title: Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2033700
published: February 2021
journal: The New England Journal of Medicine. 384 (7): 610–618.
)]
[(RefNumber12>>
authors: Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al.
title: Early Outpatient Treatment for Covid-19 with Convalescent Plasma
url: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119657
published: May 2022
journal: The New England Journal of Medicine. 386 (18): 1700–1711.
)]
This outcome aligns with the effectiveness achieved with monoclonal antibodies and small-molecule antiviral agents. [(RefNumber13>>
authors: Sullivan DJ, Focosi D, Hanley D, Franchini M, Ou J, Casadevall A, Paneth N
title: Effective antiviral regimens to reduce COVID-19 hospitalizations: a systematic comparison of randomized controlled trials
url: https://doi.org/10.1101/2022.05.24.22275478
published: May 2022
journal: medRxiv.
)]

An epidemiological analysis examining the utilization of convalescent plasma and subsequent mortality rates in the United States revealed a robust inverse correlation, presenting compelling evidence of its effectiveness at a population-wide level. Based on this data, it was estimated that the deployment of convalescent plasma potentially averted roughly 100,000 fatalities in the United States. [(RefNumber14>>
authors: Casadevall A, Dragotakes Q, Johnson PW, Senefeld JW, Klassen SA, Wright RS, et al.
title: Convalescent plasma use in the USA was inversely correlated with COVID-19 mortality
url: https://doi.org/10.7554/eLife.69866
published: June 2021
journal: eLife. 10: e69866.
)]


===== Riferimenti =====

~~REFNOTES~~